Ученые из Университета Кумамото доказали, что коррекция обмена железа может существенно замедлять разрушение мышц при фасциоскапулогумеральной мышечной дистрофии (ФМД), для которой до сих пор не существует эффективного лечения. Работа опубликована в журнале Journal of Clinical Investigation (JCI).
ФМД — это прогрессирующее заболевание, при котором мышечная слабость начинается с лица и плечевого пояса, а затем распространяется на руки и ноги.
Причиной болезни считается аномальная активация гена DUX4 в скелетных мышцах. Он запускает каскад патологических процессов — окислительный стресс, воспаление и гибель мышечных клеток. Несмотря на то что DUX4 давно рассматривается как ключевая терапевтическая мишень, механизмы, через которые он приводит к повреждению мышц, оставались не до конца понятными.В новом исследовании ученые сосредоточились на обмене железа — одном из важнейших факторов, влияющих на уровень окислительного стресса в клетках. Используя генетически модифицированную мышиную модель FSHD с контролируемой экспрессией DUX4, исследователи обнаружили, что этот фактор нарушает внутриклеточный баланс железа. В результате в мышечной ткани накапливается избыток железа, что запускает ферроптоз — особый тип клеточной гибели, связанный с перекисным окислением липидов.
Неожиданным оказалось то, что дополнительное введение железа, как с пищей, так и в виде феррик карбоксимальтозы — уже одобренного клинического препарата для внутривенного введения, — не усиливало, а, напротив, снижало патологическое накопление железа в мышцах. У леченных животных улучшалась структура мышечной ткани и ее функция: возрастала сила хвата, повышалась мышечная выносливость и улучшались результаты бега на дорожке.
При этом терапевтический эффект наблюдался без подавления самого гена DUX4, что указывает на действие "ниже по каскаду" — на уровне метаболических и клеточных нарушений. Анализ активности генов показал, что нормализация обмена железа подавляет воспалительные и лизосомальные процессы, активируемые DUX4, тем самым защищая мышцы от деградации.
Дополнительно ученые выявили перспективную лекарственную мишень, связанную с ферроптозом. В экспериментах на клетках и животных ингибитор ферроптоза ферростатин-1 снижал токсичность DUX4 и улучшал двигательную функцию у мышей с моделью ФМД.
По словам профессора Юсукэ Оно из Института молекулярной эмбриологии и генетики Университета Кумамото, результаты работы указывают на обмен железа как на ранее недооцененную, но крайне важную терапевтическую цель при ФМД. Даже если полностью подавить экспрессию DUX4 невозможно, восстановление баланса железа может помочь сохранить мышечную функцию.
Свежие комментарии