SciAdv: болезнь Альцгеймера запускают мутации в структуре пептида Aβ42

Ученые Института биоинженерии Каталонии впервые подробно описали, как именно запускается образование амилоидных бляшек в мозге — ключевого признака болезни Альцгеймера. Они выяснили, что ключевую роль в развитии заболевания играют изменения в структуре пептида Aβ42. Результаты опубликованы в журнале Science Advances (SciAdv).

В рамках исследования ученые проанализировали более 140 тысяч вариантов пептида Aβ42 — одного из видов бета-амилоида, белка, способного образовывать фибриллы и накапливаться в мозге в виде токсичных бляшек. Эти образования играют центральную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера.

С помощью крупномасштабной геномики, генетически модифицированных дрожжевых клеток и машинного обучения ученые исследовали, как изменения в структуре пептида влияют на процесс агрегации — слипания молекул в фибриллы. Особое внимание было уделено так называемому переходному состоянию — кратковременному энергетически нестабильному этапу, который предшествует образованию амилоидных структур. Обычно это состояние возникает крайне редко, и фибриллы не формируются. Однако мутации могут повышать вероятность его появления.

Исследователи создали энергетическую карту агрегации, которая показывает, какие мутации наиболее сильно влияют на процесс. Выяснилось, что решающую роль играет С-концевая область пептида — гидрофобный участок, где начинается формирование фибрилл. Взаимодействия именно в этой зоне оказываются ключевыми для запуска патологического процесса.

Созданная карта — первая в своем роде подробная схема того, как мутации изменяют поведение пептида в переходном состоянии.

По мнению ученых, предотвращение формирования этого состояния может стать новой стратегией в разработке терапии против болезни Альцгеймера.

"Мы впервые количественно оценили влияние десятков тысяч мутаций и сформировали полную картину энергетического ландшафта агрегации бета-амилоида. Это открывает путь к поиску новых подходов к лечению. Методы, использованные в исследовании, могут быть широко применены к изучению белковых взаимодействий и при других заболеваниях", — отметили авторы исследования.