Ученые из Университета Канзаса обнаружили, что мутации в гене PSEN1 могут приводить к накоплению промежуточных продуктов переработки белков в мозге, которые, в свою очередь, становятся причиной нейродегенерации, даже если сам бета-амилоид (Aβ) не образуется. Результаты исследования опубликованы в eLife.
Ученые установили, что особый фермент γ-секретаза, который обычно расщепляет белок-предшественник амилоида (APP) на его компоненты, не работает должным образом в случае мутаций PSEN1. Это приводит к образованию "замедленных" комплексов, в которых фермент остается связанным с промежуточными продуктами APP, препятствуя нормальному завершению его расщепления.
В предыдущие годы внимание научного сообщества было сосредоточено на гипотезе амилоидного каскада, согласно которой накопление "токсичного" бета-амилоида запускает цепь процессов, ведущих к нейродегенерации. Однако новое открытие предполагает, что самой важной проблемой является именно нарушение механизма расщепления APP.
Исследователи проанализировали влияние шести мутаций, обнаруженных у людей с ранним началом болезни Альцгеймера. Используя продвинутые методы, такие как масс-спектрометрия, исследователи смогли измерить, как каждая из этих мутаций влияет на процесс расщепления APP и производство бета-амилоида. Ученые отметили, что все мутации приводили к замедлению расщепления APP и стабилизации комплекса "фермент-субстрат", что, по мнению ученых, является ключевым фактором развития нейродегенерации.
Исследование также продемонстрировало, что при таких мутациях даже отсутствие скоплений бета-амилоида в мозге может не предотвращать развитие болезни.
Свежие комментарии